Les premières expéditions portugaises recherchent une voie vers l'Inde en contournant l'Afrique. Le roi Manuel le Fortuné, un peu excédé des succès de Christophe Colomb pour les espagnols, donne pour mission à Vasco de Gama d'explorer l'océan Indien.

Vasco de Gama part avec trois navires et 200 hommes d'équipage. Parmi eux, il y a 12 condamnés à mort, attribués pour les missions périlleuses. Il part en mer le 8 juillet 1497. Il navigue assez au large de l'Afrique pour bien utiliser les vents comme l'avait spécifié Bartolomeu Dias. Il bat le record de navigation en haute mer, ne voyant aucune terre d'Août à début Novembre. Il double le cap de Bonne-Espérance le 22 Novembre. Il arrive au Mozambique en mars 1498.

Si les premiers contacts sont bons avec la population locale, elles se détériorent vite, ces derniers comprennant les intérêts des explorateurs. Arrivés à Monbasa le 7 avril 1498, les portugais doivent en repartir. A Malindi, Vasco de Gama négocie avec les princes arabes. En mai 1498, il aborde Calicut où l'accueil est pacifique mais froid. Les produits apportés par les européens intéressent guère la population. Les portugais repartent avec une mince cargaison, quoique suffisante pour se réjouir.

Cependant, Vasco de Gama revient au Portugal avec 55 hommes rescapés seulement . Les autres sont morts de malaria. En effet, la nourriture vient à manquer, et celle qui reste devient avariée.

Il obtient le titre d'amiral. Il repart en 1502 dans l'océan Indien, soumettant les ports arabes du Mozambique, avec parfois des méthodes cruelles, et créé à Cochin en Inde le premier comptoir portugais.

Après une période d'inactivité, Il est nommé vice-roi des indes en 1524. Il meurt en arrivant dans ce pays.