Elle épouse le comte Charles d'Angoulême alors qu'elle est à peine âgée de 12 ans. Il faut préciser que c'est un mariage arrangé par Anne de France et non pas un mariage d'amour. Cette pratique était coutumière à cette époque. Elle s'installe alors à Cognac, chez son époux et se rend immédiatement compte que son mari avait une maîtresse, la belle Jeanne de Polignac. Trop jeune pour se battre contre elle, elle devient sa protégée. Elles deviennent même amies, Jeanne prenant plaisir à s'occuper des enfants de Louise.

En effet, elle donne naissance à deux enfants :

Marguerite née le 11 avril 1492 (future Marguerite d'Angoulême et de Navarre

François né le 12 septembre 1494 (futur François 1er)

Mère dévouée, elle se retrouve veuve très jeune, à l'âge de 19 ans.

Elle eut comme but principal de préparer son "César bien aimé" en vue d'une éventuelle montée sur le trône de celui qui n'est autre que François d'Angoulême. Lorsque son François devient François 1er, elle régente le royaume pendant qu'il est sur les champs de bataille.

Elle n'acceptera pas la favorite de son fils, Françoise de Foix. En 1522, pour lui nuire, elle détourna l'argent destiné au hommes du vicomte de Lautrec, ce qui entraîna une désertion en masse des soldats du front du Milanais.

En 1530, elle participera avec Marguerite d'Autriche à la Paix des Dames pour réconcilier François 1er et Charles Quint.

Elle s'éteint à l'âge de 55 ans, à  Grez-sur-Loing, le 22 septembre 1531.